现代生物技术逐渐进入大规模产业化阶段,全球生物经济快速发展,工业生物技术作为生物经济的支柱,支撑着生物制造、生物能源、生物农业、生物医药、生物环保和生物服务业等产业发展。本文对我国工业生物技术研发发展及前景进行了分析、综述。
近两年,中国学者在工业生物技术领域参与或独立完成的多项前沿研究成果发表在生物技术领域高影响力的综合性代表期刊。2017年,中国在合成生物学研究领域成果引人瞩目,领衔完成4条真核生物酿酒酵母染色体的人工设计合成,成果在《科学》期刊上以封面论文形式同时刊发,取得继合成原核生物染色体之后的又一里程碑式突破,有望推动工业生物技术发展的新一轮变革。同时,研究人员在生物质资源挖掘与利用、酶工程与生物催化机理研究以及细胞工厂设计与工业生物技术产品研发方面的研究取得一系列代表性成果。
在合成生物技术研究与应用方面,中国科学家领衔完成线条染色体的从头设计与全合成工作:天津大学元英进团队完成了5号、10号染色体的化学合成,并开发了高效的染色体点突变修复技术;清华大学戴俊彪团队完成了当前已合成染色体中最长的12号染色体的全合成;深圳华大基因研究院团队联合英国爱丁堡大学团队完成了2号染色体的合成及有关分析。此外,中国科学院上海生命科学研究院杨晟研究组发现来源于弗兰西斯菌的Cas效应蛋白(FnCpf1)与谷氨酸棒杆菌适配,开发了谷氨酸棒杆菌基因编辑系统,将操作周期缩短至3天,对基因组精细修改的效率可达100%。中国科学院微生物研究所娄春波研究组开发了一套普适于原核生物转录调控元件的绝缘化设计原则,极大地简化了人工基因调控网络的设计过程,为人工生命系统的理性设计奠定了重要技术基础。中国科学院上海生命科学研究院覃重军研究组开发了一种基于Cas9蛋白促进的同源重组组装技术,并利用该技术在酵母体内组装了长1.03Mb的大肠杆菌最小基因组MGE-syn1.0。
在微生物多样性研究与应用方面,中国科学院上海生命科学研究院王四宝研究组与美国约翰霍普金斯大学研究人员合作,首次发现在按蚊中代代相传的肠道共生菌,并借此杀灭按蚊体内疟原虫,从源头上切断疟疾传播。中国科学院青岛生物能源与过程研究所单细胞中心领导的包括美国马里兰大学、北京大学、中科院水生生物所等在内的团队通过阐明与调控微拟球藻中一系列内源II型二酰酰基转移酶(DGAT2)的分工与合作机制,证明工业微藻的藻油饱和度能够定制化地人工设计,从而将微藻细胞工厂推入“藻油品质定制化”时代。
在酶工程与生物催化方面,清华大学戴俊彪研究组首次在酿酒酵母中揭示了介导组蛋白H4K8的2-羟基异丁酰基化水平调控的关键环境因子和去修饰酶类。这些新修饰的修饰蛋白组学和催化酶类的研究将极大促进我们对这些修饰的功能和调控的认识。中国科学院大连化学物理研究所赵宗保研究员团队与瑞典查尔姆斯理工大学、德国法兰克福大学研究人员合作设计改造脂肪酸合酶,扩展了脂肪酸合成机器的产物谱,相关研究成果在《自然-化学生物学》以封面论文形式发表。中国科学院天津工业生物技术研究所郭瑞廷研究组与美国伊利诺伊大学合作,首次解析了环烯醚萜合成酶(IRIS)及其复合体结构,并对IRIS的催化机理进行了研究。该成果对于环烯醚萜化合物衍生物的合成有重要的理论指导意义。
在生物基化学品研究与开发方面,浙江大学于洪巍研究组在酿酒酵母线粒体中构建异戊二烯合成途径,产量达到2,527mg/L,实现目前异戊二烯在真核细胞中生产的最高产量。中国科学院南海海洋研究所在深海放线菌中发现了具有抗结核杆菌系列活性物质,并通过生物合成技术优化改造获得强效抗结核抗生素怡莱霉素E,药效是目前抗结核药物活性的30倍。中国科学院上海有机化学研究所刘文团队阐明了林可酰胺类抗生素的后期关键生物合成途径,为定向改造林可酰胺类抗生素的结构奠定了理论基础。
本节以Web of Science平台中的科学引文索引扩展版(Science Citation Index Expanded,SCI-E)收录期刊为数据源,对中国研究人员发表的工业生物技术研究论文进行了计量分析(数据更新时间为2017年10月18日)。
2014—2016年,中国学者在工业生物技术领域共发表研究论文29,939篇,其中中国科学院排名第一,共发文4,676篇,排在第二和第三位的是浙江大学和江南大学(表1)。中国科学院论文总数优势明显,发文的主要研究单元包括中国科学院微生物研究所、青岛生物能源与过程研究所、大连化学物理研究所、过程工程研究所、上海生命科学研究院、天津工业生物技术研究所等。
从发表论文的被引情况来看,在发文量TOP20机构中,论文篇均被引用次数相对较高的机构分别是中国科学技术大学、学、清华大学、天津大学和北京大学;拥有在所属学科中被引量居于TOP1%的高被引论文数量相对较多的机构包括中国科学院、清华大学、北京大学、浙江大学和华南理工大学等。
对各研究机构在工业生物技术子领域发文量分布统计结果(图1)进行分析发现,在总发文量TOP20机构中,生物基化学品、合成生物技术、生物基材料等方面的研究是中国科学院等多个研究机构较为侧重的研究领域;此外,浙江大学、清华大学在合成生物技术、微生物环境治理等方面开展了较多研究;江南大学、浙江大学、华南理工大学、华东理工大学在生物基化学品和绿色生物工艺方面的研究较为广泛;华南理工大学、四川大学、上海交通大学、浙江大学、清华大学在生物基材料方面的研究较为突出;学、浙江大学、清华大学在生物传感器方面研究成果显著,哈尔滨工业大学、上海交通大学、同济大学在微生物多样性等方面有较强布局。
本节利用IncoPat科技创新情报平台和德温特专利数据库(DII),对2014—2016年全球公开的工业生物技术发明专利以及中国国家知识产权局公开和授权的工业生物技术中国发明专利开展了计量分析(数据更新时间为2017年10月25日)。
2014—2016年(DII入藏年),全球总计公开工业生物技术发明专利申请101,691项专利家族(DII平台)、169,205件专利申请(IncoPat平台),中国成为利用工业生物技术发明专利进行保护的首要国家,3年总计公开了发明专利申请57,559件(年复合增长率高达14.3%)、发明专利授权21,947件(图2)。
从专利来源国(专利申请人所在国)角度分析,在57,559件工业生物技术中国发明专利申请中,有86%是由中国申请人申请的,其他国家总共仅占14%,主要来自美国、日本、瑞士、德国、丹麦、韩国、法国等(图3a)。在21,947件工业生物技术中国发明专利授权中,有78%是由中国申请人申请的,其他国家共占22%,主要来自美国、日本、瑞士、德国PG电子官网、韩国、法国、丹麦、荷兰、英国等(图3b)。可见,国外申请人在中国申请的工业生物技术发明专利更有竞争力,授权比(同期授权数/申请数)更高。
2014—2016年,中国申请人申请的工业生物技术发明专利数量占全球总量的30%左右,名列第一。但中国申请人的发明专利申请有95%(49,690件)均仅在中国进行保护,在外专利申请数量非常少(2,358件),仅占约5%。
以PCT专利(世界知识产权组织公开)申请为例,如图4所示,2014—2016年,中国申请人总计申请PCT专利1,107件,数量逐年增长,年复合增长率11.0%。主要的申请人包括:深圳创世纪转基因技术有限公司、华大基因、巴斯夫(中国)、诺维信(中国)、北京天安生物科技有限公司、中国科学院上海生命科学研究院、清华大学、江南大学、苏州汉酶生物技术有限公司、中科院天津工业生物技术研究所等。
2014—2016年,江苏、北京、山东、广东、上海、浙江、安徽和湖北八省市的发明专利申请和授权数均位居中国地区前10名以内,申请数量均超过1,500件,授权数量均超过500件(图5)。
从发明专利申请总量来看,企业是工业生物技术创新的主要力量。2014—2016年,在我国工业生物技术中国发明专利申请人中,企业申请的发明专利最多,占总量的41%,其次依次是大专院校、个人、科研单位和机关团体。从领先的发明专利申请人来看,高校和科研院所是工业生物技术发明的排头兵。如图6所示,2014—2016年,工业生物技术中国发明专利申请和授权的领先主体以高校和科研院所为主。江南大学在发明专利申请和授权数量上皆高居榜首,且领先优势明显,浙江大学、上海交通大学、中国农业大学、华南理工大学、华中农业大学等单位的申请与授权数量居于前列。中国科学院多家研究所的申请和授权数量均在全国处于领先水平,包括中国科学院微生物研究所、天津工业生物技术研究所、上海生命科学研究院、遗传与发育生物学研究所等。中国石油化工股份有限公司、哈尔滨膳宝酒业有限公司、益善生物技术股份有限公司等企业进入发明专利申请与授权数量前列。跨国企业诺维信公司的工业生物技术中国发明专利申请和授权数均位居前列,霍夫曼-拉罗奇有限公司的授权数量也处于领先水平。
近年来,生物技术在引领未来经济社会发展中的战略地位日益凸显,生物产业正加速成为继信息产业之后的新的主导产业,有望加快解决人类在资源、环境和健康方面面临的重大挑战。我国在工业生物技术领域应用基础研究、技术转化创新和产业发展方面取得稳步进展,在研究规模、产学研结合和产业布局等方面已形成良好格局,在资源与技术替代和产业提升方面发挥了积极作用,有效促进了农业工业化、工业绿色化、产业国际化的发展进程。
当前,我国创新型国家建设体系正在加快成型,创新型企业加快发展,研究型大学建设如火如荼,国家科技创新中心、国家实验室、国家技术创新中心建设发展有序推进,以政府主导、金融资本支持的产学研深度融合体系进一步成熟,全国多地密集建设生物产业园区,押注生物技术产业下一个风口。阿里巴巴斥资千亿人民币建立前沿科学研发机构“达摩院”,全球遗传学泰斗、美国哈佛医学院George Church教授受邀加入其十人咨询团队,并在复旦大学受聘为名誉教授。国际合成生物学产业化先驱、美国工程院院士、加州大学伯克利分校Jay D. Keasling教授受邀在中国科学院深圳先进技术研究院设立合成生物学实验室,并与韩国科学技术院Sang Yup Lee教授一同受聘为中国科学院天津工业生物技术研究所荣誉教授,看好中国合成生物技术创新发展。基因测序龙头华大基因成功上市PG电子官网,数家生物工业企业产值超100亿元,大学基础研究与技术创新成果显著攀升,研究机构促进科技成果转移转化工作取得成效,工业生物技术发展形成良好局面。
全球生物科技领域已呈现出系统化突破性发展态势,生物及交叉应用领域不断涌现出颠覆性创新应用,新一轮科技和产业变革与我国加快转变经济发展方式形成历史汇。工业生物技术领域的创新将一方面向健康和农业领域扩散与辐射,另一方面则向传统化工和医药领域渗透与嵌入,进一步推进农业工业化、工业绿色化、产业国际化的发展进程。随着我国国家创新驱动发展战略的深入实施,世界科技强国建设进程的加速和绿色发展理念的实践,我国对工业生物技术的重视已提升到空前的战略高度,并正在面临新的发展机遇。未来,关注前沿研究的交叉与融合,重视新技术应用的规划与监管,构建全链条互动的产业技术创新体系,完善产业集群建设和新业态的培育,鼓励高新技术的创新创业活动,繁荣技术交易与投融资市场,加强技术、产能与资本的国际合作,将有力提升我国工业生物技术的核心竞争力,通过提高供给体系质量增强我国经济质量优势,通过发展节能环保的生产系统为我国绿色低碳循环经济注入新动能,有力推进我国生物科技强国建设进程,促进我国生物产业迈向全球价值链的中高端,为全球生物经济繁荣发挥更加积极的作用。